根据2024年11月20日的公告，Jazz Pharmaceuticals的针对HER2的双抗药物Zanidatamab获得FDA加速批准用于治疗那些已接受前期治疗的不可切除或转移性HER2阳性胆道癌（BTC）成人患者。这一里程碑使Zanidatamab成为首个获批的HER2双表位双抗药物。而在2024年12月4日，Merus NV则宣布其药物BIZENGRI®（zenocutuzumab-zbco）也获FDA批准，专用于治疗晚期不可切除或转移性并携带NRG1基因融合的胰腺癌（PDAC）或非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者在既往的全身治疗过程中或之后出现疾病进展。zenocutuzumab不仅是全球首个HER2×HER3双抗，同时也是FDA首个专门针对NRG1+晚期癌症的疗法。

HER2（人类表皮生长因子受体2型）是多种癌症中常见的分子靶点，尤其在乳腺癌和胃癌中显得尤为重要。HER蛋白家族由EGFR（HER1）、HER2、HER3和HER4四种跨膜酪氨酸激酶受体组成，这些受体通过二聚化协同促成细胞生长、分化和存活。HER2的过度表达与侵袭性肿瘤的发生密切相关，使其成为抗癌药物研发中的关键靶点。

HER家族的胞外结构域（ECD）由四个子结构域（I-IV）构成，并且只能以束缚形式和延伸形式存在。束缚形式下，ECD由于子结构域之间的相互作用，无法介导二聚化；而在延伸形式下，受体的二聚化元素全部暴露，允许二聚化和信号传导。HER2以组成性延伸形式存在，通过同源或异源二聚体的形成而激活，并可导致下游PI3K和MAPK信号通路的激活，从而促进细胞周期的进展与增殖。

当前针对HER2的治疗手段主要包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体-药物偶联物（ADC）。这些药物通过与HER2的胞外结构域结合，抑制异二聚体形成并调节下游信号，同时也能够通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）来发挥效用。代表性的HER2靶向药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ZW25。ZW25是一种双特异性抗体，能够靶向HER2的两个不同结合位点，并能有效激活ADCC。

尽管HER2靶向药物的研发取得了显著进展，但耐药性仍然是治疗过程中的主要挑战之一。HER2阳性癌症在治疗过程中可能会出现适应性变化，导致抗HER2药物的效果降低。因此，开发新的疗法以克服耐药性的问题依然是一个重要的研究方向。

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