在癌症免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICBs）已对多种实体瘤的治疗方式产生了深远的影响。然而，卵巢癌尤其是卵巢透明细胞癌（OCCC）对此类治疗的反应率仍然较低，仅为5–15%。当前常用的生物标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、BRCA1/2突变及同源重组缺陷（HRD）在OCCC中的预测价值并不显著。

然而，近期在Nature上发表的一项研究发现，PPP2R1A基因的突变可能显著影响此类患者的预后。卵巢透明细胞癌（OCCC）作为一种预后较差且对免疫治疗反应极低的肿瘤，在一项双重ICB治疗的临床试验中，研究人员意外发现部分患者在生存期上有显著延长，并对治疗表现出高度敏感。进一步分析表明，这些患者的肿瘤均携带PPP2R1A突变，其中位总生存期达669个月，而未突变患者的生存期仅为92个月。这一巨大差异远超人们对单一基因突变效果的预期，促使研究人员更深入地探讨PPP2R1A在免疫治疗中的角色。

PPP2R1A基因编码PP2A复合物的主要结构亚基，PP2A是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，负责调控多种细胞信号通路。简单来说，它在细胞中扮演着“平衡器”的角色，抑制过度活跃的信号通路。研究显示，PPP2R1A的常见突变（尤以R183W和R183Q为例）会削弱其与调节亚基的结合能力，从而破坏整个PP2A复合物的功能，激活多个免疫相关通路。这些突变使得癌细胞在免疫系统前变得“更加显眼”，提高了它们被攻击的几率。

如果这一突变能够增强免疫应答，那么是否可以通过人为手段来模拟这种效果呢？研究团队通过多种模型进行了验证：体外实验表明，SKOV3卵巢癌细胞在PPP2R1A敲低或表达突变型（P179R）后，对CAR-T细胞的杀伤更加敏感。此外，PP2A抑制剂LB-100也进一步增强了免疫杀伤效果。CRISPR编辑实验确认PPP2R1A突变在基因层面上增强了肿瘤细胞对T细胞攻击的敏感性。动物实验结果也一致：在带有PPP2R1A突变的患者来源移植瘤（PDX）和异种肿瘤模型中，突变显著增强了ICB疗效，提示该突变在体内外均可作为免疫敏感性的关键调节因素。

进一步的数据分析进一步确认了这一发现。研究团队在多个公开数据库中评估了161名接受ICB治疗患者的生存情况，发现携带PPP2R1A突变的患者生存期显著延长。相比之下，在7564名未接受ICB治疗的患者中，突变状态与生存无关，这表明PPP2R1A突变可能是ICB疗法的特异性预测生物标志物。此外，在非小细胞肺癌和黑色素瘤的独立队列中也观察到了类似趋势，尽管样本量较小，统计学意义尚未确立。

综上所述，PPP2R1A突变可能揭示了一种新的免疫治疗敏感性机制，并为临床免疫治疗的精准分型提供了潜在的分子工具。我们将继续关注这一领域的研究进展，期待能进一步推动免疫治疗的发展。

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